4,5-дифункціоналізовані [1,2,3]-триазоли в синтезі нових [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепнів та тіазепінів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії
Loading...
Date
2023
Authors
Сирота, Наталія
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Дисертаційна робота присвячена створенню ефективних та препаративно
зручних методів синтезу 4,5-біфункціоналізованих похідних 1,2,3-триазолу та
дослідженню їх синтетичного потенціалу в процесах конструювання
біопривабливих похідних [1,2,3]-триазолоанельованих середніх гетероциклів.
Розроблено оптимальні умови одержання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-
5-карбальдегідів, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот, 5-аміно-N-(2,2-
диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамідів та 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3-
триазолкарботіоамідів – перспективних будівельних блоків для побудови нових
функціональнозаміщених типів конденсованих триазолів.
Встановлено, що взаємодія 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5-
карбальдегідів з пентан-2,4-діоном (ацетилацетоном), малонітрилом,
циклічними кетонами та β-дикетонами в умовах реакції Фрідлендера приводить
до утворення функціоналізованих та карбоциклічних похідних
[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридинів, а циклоконденсація із пропандіовою
(малоновою) кислотою або 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (кислотою
Мельдрума) дає 5-оксо-4,5-дигідро-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-6-
карбонові кислоти.
Показано, що 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4-
карбоксаміди в розчині мурашиної кислоти за кімнатної температури схильні до внутрішньомолекулярної циклізації у 5-гідроксизаміщені
[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни.
Виявлено, що синтезовані 5-гідроксивмісні триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни
при дії S-нуклеофільних реагентів легко перетворюються у відповідні 5-
сульфанілтриазолодіазепіни, які також можуть бути отримані однореакторним
перетворенням N-функціональнозаміщених амінотриазолкарбоксамідів в
метановій (мурашиній) кислоті за присутності S-нуклеофілів.
Селективне відновлення функціональних гідроксильної та карбонільної
груп 5-гідрокси[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів було вдало використане для
синтезу тетра- та гексагідротриазолодіазепінів.
З'ясовано, що аміногрупи тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5-
е][1,4]діазепінів суттєво відрізняються за своїми хімічними властивостями. Так,
4,5,6,7-тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-8(3Н)-они при дії
ангідридів карбонових кислот ацилюються виключно по атому N4 з утворенням
моноацильованих похідних, натомість гексагідротриазолодіазепін дає
діацетильовану похідну.
Запропоновано новий підхід до похідних 1,4,6,7-
тетрагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діону, який полягає в
трансформуванні 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонових кислот під дією
гідрохлориду етилгліцинату в присутності надлишку карбонілдіімідазолу (СDI)
у відповідні аміди та внутрішньомолекулярній циклоконденсації останніх у
цільові продукти при знятті захисної N-Boc-групи та обробленні NаОЕt.
Послідовним літіюванням n-BuLi та тіокарбамоїлюванням
алкілізотіоціанатами 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів розроблено зручний метод
отримання відповідних 5-тіоамідів. Їх селективне S-алкілювання
етилбромоацетатом та подальше дебокування стало ефективним варіантом
синтезу похідних нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5-
e][1,4]тіазепіну. Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що препаративно
доступні 4,5-біфункціоналізовані похідні 1,2,3-триазолу є зручними
синтетичними скафолдами для побудови перспективних для біомедичних
досліджень триазолоанельованих гетероциклів.
Знайдено, що циклоконденсація 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазол-5-
карбальдегідів із метиленактивними сполуками є ефективним методом
отримання функціоналізованих та карбоанельованих триазоло[4,5-b]піридинів.
Розроблено оригінальний варіант синтезу 5-гідрокси- та 5-
сульфаніл[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, що базується на
внутрішньомолекулярній циклізації 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-
триазол-4-карбоксамідів в розчині метанової (мурашиної) кислоти та при дії
відповідно S-нуклеофілів.
Визначено оптимальні умови селективного відновлення гідроксильної та
карбонільної груп 5-гідрокситриазолодіазепінів отримання до відповідних
тетрагідро- та гексагідро[1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепінів, синтетичний
потенціал яких було вивчено у реакціях ацилювання.
Показано, що 4-(N-Boc-аміно)1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти є
принципово новими реагентами в двостадійному синтезі раніше невідомих
триазоло[4,5-е][1,4]діазепін-5,8-діонів.
Запропоновано препаративно зручний та ефективний шлях до похідних
нової гетероциклічної системи [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіну, який
передбачає 5-тіокарбамоїлювання 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазолів та подальше
S-алкілування і внутрішньомолекулярну циклізацію отриманих 5-тіоімідатів.
Практичне значення одержаних результатів полягає у створенні нових
та препаративно доступних методів синтезу [1,2,3]-триазолоанельованих
піридинів, діазепінів та тіазепінів, дослідженні їх хімічного та біологічного
потенціалу.
Методами біоскринінгу серед синтезованих сполук виявлено речовини із
помірною антибактеріальною та протигрибковою активностями.
The dissertation research is devoted to development of efficient and preparatively convenient methods of synthesis of 4,5-bifunctionalized derivatives of 1,2,3-triazole and investigation of their synthetic potential in processes of construction of bioattractive derivatives of [1,2,3]-triazoleannelated middle heterocycles. Optimal conditions were developed for obtaining 4-(N-Boc-amino)-1,2,3- triazole-5-carbaldehydes, 4-amino-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids, 5-amino-N-(2,2- dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamides and 4-(N-Boc-amino)-1H-1,2,3- triazolecarbothioamides, promising building blocks for the construction of new functional-substituted types of condensed triazoles. It was determined that the interaction of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5- carbaldehydes with acetylacetone, malonitrile, cyclic ketones and β-diketones under the conditions of the Friedlander reaction leads to the formation of functionalized and carbocyclic derivatives of [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines, while cyclocondensation with malonic acid or Meldrum's acid gives 5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridine-6-carboxylic acids. It was shown that 5-amino-N-(2,2-dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4- carboxamides in formic acid solution at room temperature are prone to intramolecular cyclization to 5-hydroxy-substituted [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines.It was found that the synthesized 5-hydroxy-containing triazolo[4,5- e][1,4]diazepines under the action of S-nucleophilic reagents are easily converted into the corresponding 5-sulfanyltriazolodiazepines which can also be obtained by singlereactor conversion of N-functionally substituted aminotriazolecarboxamides in formic acid in the presence of S-nucleophiles. Selective reduction of functional hydroxyl and carbonyl groups of 5- hydroxy[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines was successfully used for the synthesis of tetra- and hexahydrotriazolodiazepines. It was determined that the amino groups of tetrahydro- and hexahydro- [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines differ significantly in their chemical properties. For instance, 4,5,6,7-tetrahydro[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepine-8(3H)-ones are acylated exclusively in the N4 atom under the action of carboxylic acid anhydrides with the formation of monoacylated derivatives, whereas hexahydrotriazolodiazepine yields a diacetylated derivative. A new approach to the derivatives of 1,4,6,7-tetrahydro[1,2,3]triazolo[4,5- e][1,4]diazepine-5,8-dione is proposed which consists in the transformation of 4- amino-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids under the action of ethyl glycinate hydrochloride in the presence of excess carbonyldiimidazole (CDI) in the corresponding amides and intramolecular cyclocondensation of the latter to the target products by removing the protective N-Boc group and treatment with NaOEt. A convenient method for the preparation of the corresponding 5-thioamides by sequential treatment with n-BuLi and thiocarbamoylation with 4-(N-Boc-amino)- 1,2,3-triazole alkyl isothiocyanates was developed. Their selective S-alkylation with ethyl bromoacetate and subsequent deprotection became an efficient option for the synthesis of derivatives of the new heterocyclic system [1,2,3]triazolo[4,5- e][1,4]thiazepine. Scientific novelty of the obtained results. Preparatively available 4,5- bifunctionalized 1,2,3-triazole derivatives were shown to be convenient synthetic scaffolds for the construction of promising triazoloannelated heterocycles for biomedical research. Cyclocondensation of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5-carbaldehydes with methylene active compounds was found an effective method for producing functionalized and carboannelated triazolo[4,5-b]pyridines. An original variant of the synthesis of 5-hydroxy- and 5-sulfanyl-[1,2,3]- triazolo[4,5-e][1,4]diazepines was developed based on intramolecular cyclization of 5-amino-N-(2,2-dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamides in formic acid solution and under the action of S-nucleophiles, respectively. Optimal conditions were determined for the selective reduction of the hydroxyl and carbonyl groups of 5-hydroxytriazolodiazepines to the corresponding tetrahydroand hexahydro[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines the synthetic potential of which was studied in acylation reactions. It was shown that 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids are fundamentally new reagents in the two-stage synthesis of previously unknown triazolo[4,5-e][1,4]diazepine-5,8-diones. A preparatively convenient and efficient way to derivatives of the new heterocyclic system [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]thiazepine was suggested by 5- thiocarbamoylation of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazoles and subsequent S-alkylation and intramolecular cyclization of obtained 5-thioimidates. Practical significance of the results is the development of new and preparatively available methods for the synthesis of [1,2,3]-triazoloannelated pyridines, diazepines and thiazepines, the investigation of their chemical and biological potential. Substances with moderate antibacterial and antifungal activity were found among the synthesized compounds by bioscreening methods.
The dissertation research is devoted to development of efficient and preparatively convenient methods of synthesis of 4,5-bifunctionalized derivatives of 1,2,3-triazole and investigation of their synthetic potential in processes of construction of bioattractive derivatives of [1,2,3]-triazoleannelated middle heterocycles. Optimal conditions were developed for obtaining 4-(N-Boc-amino)-1,2,3- triazole-5-carbaldehydes, 4-amino-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids, 5-amino-N-(2,2- dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamides and 4-(N-Boc-amino)-1H-1,2,3- triazolecarbothioamides, promising building blocks for the construction of new functional-substituted types of condensed triazoles. It was determined that the interaction of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5- carbaldehydes with acetylacetone, malonitrile, cyclic ketones and β-diketones under the conditions of the Friedlander reaction leads to the formation of functionalized and carbocyclic derivatives of [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines, while cyclocondensation with malonic acid or Meldrum's acid gives 5-oxo-4,5-dihydro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridine-6-carboxylic acids. It was shown that 5-amino-N-(2,2-dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4- carboxamides in formic acid solution at room temperature are prone to intramolecular cyclization to 5-hydroxy-substituted [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines.It was found that the synthesized 5-hydroxy-containing triazolo[4,5- e][1,4]diazepines under the action of S-nucleophilic reagents are easily converted into the corresponding 5-sulfanyltriazolodiazepines which can also be obtained by singlereactor conversion of N-functionally substituted aminotriazolecarboxamides in formic acid in the presence of S-nucleophiles. Selective reduction of functional hydroxyl and carbonyl groups of 5- hydroxy[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines was successfully used for the synthesis of tetra- and hexahydrotriazolodiazepines. It was determined that the amino groups of tetrahydro- and hexahydro- [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines differ significantly in their chemical properties. For instance, 4,5,6,7-tetrahydro[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepine-8(3H)-ones are acylated exclusively in the N4 atom under the action of carboxylic acid anhydrides with the formation of monoacylated derivatives, whereas hexahydrotriazolodiazepine yields a diacetylated derivative. A new approach to the derivatives of 1,4,6,7-tetrahydro[1,2,3]triazolo[4,5- e][1,4]diazepine-5,8-dione is proposed which consists in the transformation of 4- amino-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids under the action of ethyl glycinate hydrochloride in the presence of excess carbonyldiimidazole (CDI) in the corresponding amides and intramolecular cyclocondensation of the latter to the target products by removing the protective N-Boc group and treatment with NaOEt. A convenient method for the preparation of the corresponding 5-thioamides by sequential treatment with n-BuLi and thiocarbamoylation with 4-(N-Boc-amino)- 1,2,3-triazole alkyl isothiocyanates was developed. Their selective S-alkylation with ethyl bromoacetate and subsequent deprotection became an efficient option for the synthesis of derivatives of the new heterocyclic system [1,2,3]triazolo[4,5- e][1,4]thiazepine. Scientific novelty of the obtained results. Preparatively available 4,5- bifunctionalized 1,2,3-triazole derivatives were shown to be convenient synthetic scaffolds for the construction of promising triazoloannelated heterocycles for biomedical research. Cyclocondensation of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5-carbaldehydes with methylene active compounds was found an effective method for producing functionalized and carboannelated triazolo[4,5-b]pyridines. An original variant of the synthesis of 5-hydroxy- and 5-sulfanyl-[1,2,3]- triazolo[4,5-e][1,4]diazepines was developed based on intramolecular cyclization of 5-amino-N-(2,2-dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamides in formic acid solution and under the action of S-nucleophiles, respectively. Optimal conditions were determined for the selective reduction of the hydroxyl and carbonyl groups of 5-hydroxytriazolodiazepines to the corresponding tetrahydroand hexahydro[1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines the synthetic potential of which was studied in acylation reactions. It was shown that 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids are fundamentally new reagents in the two-stage synthesis of previously unknown triazolo[4,5-e][1,4]diazepine-5,8-diones. A preparatively convenient and efficient way to derivatives of the new heterocyclic system [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]thiazepine was suggested by 5- thiocarbamoylation of 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazoles and subsequent S-alkylation and intramolecular cyclization of obtained 5-thioimidates. Practical significance of the results is the development of new and preparatively available methods for the synthesis of [1,2,3]-triazoloannelated pyridines, diazepines and thiazepines, the investigation of their chemical and biological potential. Substances with moderate antibacterial and antifungal activity were found among the synthesized compounds by bioscreening methods.
Description
Keywords
4-(N-Boc-аміно)-1,2,3-триазоли, 4-(N-Boc-аміно)-1,2,3- триазол-5-карбальдегіди, 5-аміно-N-(2,2-диметоксиетил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксаміди, 4-(N-Boc-аміно)-1Н-1,2,3-триазолкарботіоаміди, 4-(N-Boc-аміно)- 5-тіоімідати, 4-аміно-1,2,3-триазол-5-карбонові кислоти, [1,2,3]триазоло[4,5-е][1,4]діазепіни, [1,2,3]триазоло[4,5-e][1,4]тіазепіни, дисертація, 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazoles, 4-(N-Boc-amino)-1,2,3-triazole- 5-carbaldehydes, 5-amino-N-(2,2-dimethoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4- carboxamides, 4-(N-Boc-amino)-1H-1,2,3-triazolecarbotothioamides, 4-(N-Bocamino)-5-thioimidates, 4-amino-1,2,3-triazole-5-carboxylic acids, intramolecular cyclization, Friedlander reaction, [1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridines, [1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridine-6-carboxylic acids, [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]diazepines, [1,2,3]triazolo[4,5-e][1,4]thiazepines
Citation
Сирота Н. О. 4,5-дифункціоналізовані [1,2,3]-триазоли в синтезі нових [1,2,3]-триазолоанельованих піридинів, діазепнів та тіазепінів : дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії / Сирота Наталія Олександрівна ; наук. кер.: Вовк М. В. ; Національний університет "Києво-Могилянська академія", Національна академія наук України, Інститут органічної хімії. - Київ : [б. в.], 2023. - 139 c.